Skrining sinar-X mengidentifikasi obat yang menjanjikan untuk pengobatan COVID-19

Sebuah tim peneliti, termasuk ilmuwan MPSD, telah mengidentifikasi beberapa kandidat untuk melawan obat tersebut SARS-CoV-2 coronavirus menggunakan sumber cahaya sinar-X PETRA III di German Electron Synchrotron (KEINGINAN). Mereka mengikat protein virus yang penting dan dengan demikian dapat menjadi dasar untuk obat melawan Covid-19. Dalam apa yang disebut pemeriksaan sinar-X, tim peneliti yang dipimpin DESY menguji hampir 6.000 zat aktif yang diketahui sudah ada untuk mengobati penyakit lain dalam waktu singkat. Setelah mengukur sekitar 7.000 sampel, tim tersebut dapat mengidentifikasi total 37 zat yang mengikat protease dasar (Mprofesional) dari virus SARS-CoV-2, seperti yang dilaporkan para ilmuwan secara online hari ini di jurnal Ilmu. Tujuh dari zat ini menghambat aktivitas protein dan dengan demikian memperlambat perkembangbiakan virus. Dua dari mereka melakukannya dengan sangat menjanjikan sehingga mereka saat ini sedang menjalani penyelidikan lebih lanjut dalam studi praklinis. Skrining obat ini – mungkin yang terbesar dari jenisnya – juga telah menemukan tempat pengikatan baru untuk protease utama virus, yang dengannya obat dapat mengikat.

Tidak seperti vaksin, yang membantu orang sehat melindungi diri dari virus, penelitian obat sedang mencari obat yang memperlambat atau menghentikan virus berkembang biak dalam tubuh orang yang sudah terinfeksi. Virus tidak dapat berkembang biak dengan sendirinya. Sebaliknya, mereka memasukkan materi genetik mereka sendiri ke dalam sel inang mereka dan menyebabkan mereka menghasilkan virus baru. Protein sebagai protease utama virus memainkan peran penting dalam proses ini. Protease memotong rantai protein yang diproduksi oleh sel inang sesuai dengan rencana materi genetik virus menjadi bagian-bagian yang lebih kecil yang dibutuhkan virus untuk berkembang biak. Jika protease dasar dapat diblokir, siklus dapat dihentikan; virus tidak dapat lagi berkembang biak dan infeksinya dapat dikalahkan.

Beamline P11 dari sumber cahaya penelitian PETRA III DESY mengkhususkan diri dalam penelitian biologi struktural. Di sini, struktur tiga dimensi protein dapat digambarkan dengan akurasi atom. Tim peneliti, yang dipimpin oleh fisikawan DESY, Alke Meents, menggunakan kemampuan khusus ini untuk mempelajari beberapa ribu zat aktif untuk melihat apakah dan bagaimana mereka “menempel” pada protease dasar – langkah penting pertama dalam memblokirnya. Seperti kunci dalam gembok, molekul obat cocok dengan pusat pengikatan protease. Karena zat aktif ini telah disetujui untuk pengobatan manusia atau saat ini sedang diuji, kandidat yang sesuai untuk pengendalian SARS-CoV-2 karenanya dapat digunakan dalam uji klinis secara signifikan lebih cepat, menghemat berbulan-bulan atau bertahun-tahun pengembangan obat.

Peralatan sinar robotik memproses lebih dari 7.000 pengukuran masing-masing hanya dalam waktu sekitar tiga menit. Dengan bantuan analisis data otomatis, tim tersebut dapat dengan cepat memisahkan gandum dari sekam. “Dengan menggunakan metode kinerja tinggi, kami dapat menemukan total 37 zat aktif yang mengikat protease dasar,” kata Meents, yang memulai percobaan.

Lourdou Xavier, salah satu penulis studi dari Max Planck International Research School IMPRS-UFAST di MPSD, menjelaskan prosesnya: “Bagian yang menantang adalah skrining 6000+ obat menggunakan metode skrining kristal tunggal. Dibutuhkan beberapa lusin orang untuk bekerja sepanjang waktu selama beberapa minggu dalam menumbuhkan kristal, merendam dalam obat-obatan, memancing, membekukan dan memuat kristal di stasiun penyaringan sinar-X robot. Itu adalah perlombaan estafet maraton. Kata Lourdes Xavier. “Itu adalah upaya yang luar biasa oleh tim dan saya senang kami menemukan beberapa obat terkait.

“Dengan hasil yang menarik memasuki uji praklinis, kami juga siap untuk mendapatkan pemahaman yang lebih dalam tentang dinamika suhu ruangan dari mekanisme pengikatan alosterik, menggunakan pulsa XFEL yang dapat menghasilkan jutaan pola difraksi dalam waktu singkat. “

Pada langkah selanjutnya, para peneliti di Bernhard Nocht Institute of Tropical Medicine menyelidiki apakah zat aktif ini menghambat atau bahkan mencegah virus mereplikasi dalam kultur sel dan apakah mereka kompatibel dengan sel inang. Ini mengurangi jumlah zat aktif yang sesuai menjadi tujuh, dua di antaranya menonjol secara khusus. “Zat aktif Calpeptin dan Pelitinib jelas menunjukkan antivirus tertinggi dengan kompatibilitas seluler yang baik. Itulah sebabnya mitra kolaborasi kami telah memulai studi praklinis dengan kedua zat ini, “jelas peneliti DESY Sebastian Gunther, penulis pertama Ilmu publikasi.

Dalam skrining obat menggunakan kristalografi protein, para peneliti tidak memeriksa fragmen obat potensial, seperti yang biasanya terjadi, tetapi melengkapi molekul obat. Namun, dalam prosesnya, tim yang terdiri lebih dari 100 ilmuwan juga menemukan sesuatu yang sama sekali tidak terduga: mereka menemukan situs pengikatan untuk protease utama yang sama sekali tidak diketahui sampai saat itu. “Bukan hanya kejutan yang menyenangkan bahwa kami dapat menemukan situs pengikatan baru untuk obat protease utama – hasil yang benar-benar hanya dapat dicapai dengan sumber cahaya sinkrotron seperti PETRA III, tetapi bahkan salah satu dari dua obat yang menjanjikan calon terikat. hanya dengan situs ini, ”kata Christian Betzel dari Universitas Hamburg, rekan inisiator penelitian.

“Bahkan jika dua kandidat yang paling menjanjikan tidak memasuki uji klinis, 37 zat yang mengikat protease dasar membentuk database yang berharga untuk pengembangan obat berdasarkan mereka,” jelas Patrick Reinke, peneliti DESY dan rekan penulis publikasi.

Referensi: “Skrining sinar-X mengidentifikasi situs aktif dan penghambat alosterik dari protease utama SARS-CoV-2” oleh Sebastian Günther, Patrick J. Reinke, Jaisa Fernandez-Garcia, Julia Lieske, Thomas J. Lane, Helen M. Gene, Faisal N.M. Koua, Christiane Ehrt, Wiebke Ewert, Dominik Oberthuer, Aleksander Yefanov, Susanne Meier, Kristina Lorenzen, Boris Krichel, Janine-Denise Kopicki, Luca Gelisio, Wolfgang Brehm, Ilona Dunkel, Brandon Seychell, Henry Gieseler, -Brentkero Domarakie, Sofian Alexandra Tolstikova, Thomas A.White, Anna Henle, Michael Grossler, Holger Fleckenstein, Fabian Trost, Marina Galchenkova, Yaroslav Gevorkov, Chufeng Lee, Salah Abel, Ariana Peck, Miriam Bartelluz, Paul Frank Nadine Werner, Hina Andaleeb, Najib Ulah, Sven Falke, Vasundara Srinivasan, Bruno Alves Fransa, Martin Schwinzer, Hevila Bronyaro, Cromart Rodgers, Diogo Melo, Joanna Zaitseva-Doyle, Yuraj Knoska-Gisele E., Henish Raman, Pontus Fischer, Johanna Hakanpää, Jan Meyer, Philip Gribbon, Bernhard Ellinger , Maria Kuzikov, Markus Wolf, Andrea R. Beccari, Gleb Bourenkov, David von Stetten, Guillaume Pompidor, Isabel Bento, Saravanan Panneerselvam Karpics, Thomas R. Sc hneider, Maria Marta Garcia-Alai, Stephan Niebling, Christian Günther, Christina Schmidt, Robin Schubert, Huijong Han, Juliane Boger, Diana CF Monteiro, Linlin Zhang, Xinyuanyuan Sun, Jonathan Pletzer-Zelgert, Jan Wollenhaupt, Christian G. Feiler, Manfred S. Weiss, Eike-Christian Schulz, Pedram Mehrabi, Katarina Karnicar, Aleksandra Usenik, Jure Loboda, Henning Tidow, Ashwin Chari, Rolf Hilgenfeld, Charlotte Uetrecht, Russell Cox, Andrea Zaliani, Tobias Beck, Matthias Rarey, Stephan Günther, Dusan Turk , Winfried Hinrichs, Henry N.Chapman, Arwen R. Pearson, Christian Betzel dan Alke Meents, 2 April 2021, Ilmu.
DOI: 10.1126 / science.abf7945

Peneliti dari DESY, MPSD, Universitas Hamburg dan Lübeck, Institut Kedokteran Tropis Bernhard Nocht, Institut Fraunhofer untuk Pengobatan dan Farmakologi Terjemahan, Institut Heinrich Pete, XFEL Eropa, Laboratorium Eropa untuk Biologi Molekuler EMBL, Max Zentmck General Berlin dan institusi lain terlibat. Selain percobaan pada stasiun ukur P11, pengukuran juga dilakukan pada stasiun ukur EMBL P13 dan P14 dari PETRA III.

Related articles

Comments

LEAVE A REPLY

Please enter your comment!
Please enter your name here

Share article

Latest articles

Alat-alat baru dibutuhkan untuk mencegah pandemi penyakit tanaman

Mengamati penyakit tanaman dapat mengungkapkan keamanan pangan. Penyakit tanaman tidak berhenti di perbatasan negara, dan kilometer lautan juga tidak mencegah penyebarannya. Itulah mengapa pengawasan...

Ilmuwan Menjelajahi Tesla Roads Jangan Ambil – Dan Temukan Kekuatan Baru Berguna dalam Penemuan Centennial

Foto eksposur ganda Nikola Tesla pada bulan Desember 1899 duduk di laboratoriumnya di Colorado Springs di sebelah kaca pembesar generator tegangan tinggi sementara mesin...

Untuk Mempercepat Akses, Mikroskopi yang Sangat Dapat Diputar Meninggalkan “Di Bawah Kisi”

Contoh desain ubin yang digunakan pada ulat percobaan C. elegans. Mesin non-grid memberi model fleksibilitas sementara untuk dengan cepat memasuki lingkungan yang menyenangkan....

Lingkar Kuno Munculnya Tektonik Lempeng Data 3,6 Miliar Tahun Lalu – Peristiwa Penting untuk Memperkaya Kehidupan Bumi

Zirkonia yang dipelajari oleh tim peneliti, difoto menggunakan katodoluminesensi, memungkinkan tim untuk melihat bagian dalam kristal menggunakan mikroskop elektron khusus. Lingkar zirkon adalah...

Bisakah kita mengurangi kecanduan opioid? [Video]

Pada 2017, jutaan orang di seluruh dunia kecanduan opioid dan 115.000 meninggal karena overdosis. Opioid adalah obat penghilang rasa sakit paling manjur yang kita miliki,...

Newsletter

Subscribe to stay updated.