Obat eksperimental membalikkan penurunan kognitif terkait usia dalam beberapa hari

Peremajaan mental yang cepat pada tikus yang lebih tua menunjukkan bahwa kehilangan terkait usia sebagian besar dapat diatasi.

Hanya beberapa dosis obat eksperimental dapat membalikkan kehilangan memori terkait usia dan fleksibilitas mental pada tikus, menurut sebuah studi baru oleh para peneliti di University of San Francisco. Obat tersebut, yang disebut ISRIB, telah ditunjukkan dalam penelitian laboratorium untuk memulihkan fungsi memori beberapa bulan setelah cedera otak traumatis (TBI), membalikkan gangguan kognitif pada sindrom Down, mencegah gangguan pendengaran terkait kebisingan, melawan beberapa jenis kanker. prostat dan bahkan meningkatkan pengetahuan pada hewan yang sehat.

Dalam studi baru yang diterbitkan pada 1 Desember 2020 di jurnal akses terbuka eLifePara peneliti telah menunjukkan pemulihan yang cepat dari kemampuan kognitif remaja pada tikus dewasa, disertai dengan peremajaan otak dan sel-sel kekebalan, yang dapat membantu menjelaskan peningkatan fungsi otak.

Molekul ISRIB

Mikroskop cryoelectron menggambarkan molekul ISRIB. Kredit: Laboratorium Adam Frost

“Efek yang sangat cepat dari ISRIB menunjukkan untuk pertama kalinya bahwa komponen signifikan dari kehilangan kognitif terkait usia dapat disebabkan oleh semacam” penyumbatan “fisiologis yang dapat dibalik daripada degradasi yang lebih permanen,” kata Dr. Susanna Rossi, ketua. dari Louis dan Ruth Cosen II dan Profesor di Departemen Bedah Neurologis dan Terapi Fisik dan Ilmu Rehabilitasi.

“Data menunjukkan bahwa otak yang menua tidak secara permanen kehilangan kemampuan kognitif esensial, seperti yang biasanya diasumsikan, tetapi sumber daya kognitif ini masih ada, tetapi entah bagaimana terhalang, terperangkap oleh lingkaran setan stres seluler,” tambah Peter Walter. Dia adalah seorang dokter, profesor di Departemen Biokimia dan Biofisika di UCSF dan peneliti di Institut Medis Howard Hughes. “Pekerjaan kami dengan ISRIB menunjukkan cara untuk memutus siklus ini dan mengembalikan kemampuan kognitif yang telah dibangun dari waktu ke waktu.”

Bisakah memulai kembali produksi protein sel memegang kunci penuaan dan penyakit lainnya?

Walter telah memenangkan banyak penghargaan ilmiah, termasuk Penghargaan Terobosan, Lasker, dan Shaw, untuk penelitiannya selama bertahun-tahun tentang respons stres seluler. ISRIB, ditemukan pada 2013 di lab Walter, bekerja dengan memulai kembali mekanisme produksi protein sel setelah mati lemas oleh salah satu respons stres ini – mekanisme kontrol kualitas seluler yang disebut respons stres terintegrasi (ISR). ; ISRIB adalah singkatan dari ISR ​​InhiBitor).

Peter Walter

Dr Peter Walter. Kredit: Elizabeth Fall

ISR biasanya mendeteksi masalah dengan produksi protein dalam sel – tanda potensial dari infeksi virus atau mutasi gen yang merangsang kanker – dan merespons dengan menghentikan rem mesin sintesis protein sel. Mekanisme keamanan ini sangat penting untuk menghilangkan perilaku sel yang salah, tetapi jika tersangkut di jaringan seperti otak, dapat menyebabkan masalah serius karena sel kehilangan kemampuan untuk melakukan aktivitas normal, Walter dan rekan kerja.

Secara khusus, penelitian hewan terbaru oleh Walter dan Rosie, dimungkinkan oleh dukungan filantropi awal dari Yayasan Keluarga Rodgers, termasuk aktivasi kronis ISR dalam defisit kognitif dan perilaku yang terus-menerus yang diamati pada pasien setelah TBI, menunjukkan bahwa tikus Pengobatan ISRIB singkat dapat memulai kembali ISR ​​dan mengembalikan fungsi otak normal hampir semalaman.

Defisit kognitif pada pasien dengan TBI sering disamakan dengan penuaan dini, yang membuat Rosie dan Walter mempertimbangkan apakah ISR juga dapat mendasari penurunan kognitif murni terkait usia. Penuaan diketahui mengganggu produksi protein seluler dalam tubuh, karena banyak penghinaan dalam hidup menumpuk dan penyebab stres seperti peradangan kronis pada sel, yang dapat menyebabkan aktivasi ISR ​​yang meluas.

“Kami telah melihat ISRIB memulihkan kognisi pada hewan dengan cedera otak traumatis, yang dalam banyak hal menyerupai versi akselerasi penurunan kognitif terkait usia,” kata Rossi, direktur penelitian neurokognitif otak dan tulang belakang di UCSF Center for Injury and Spinal Cord Injury. anggota dari UCSF Weill Institute for Neurosciences. “Ini mungkin tampak seperti ide yang gila, tetapi pertanyaan apakah obat tersebut dapat membalikkan gejala penuaan hanyalah langkah logis berikutnya.”

Meningkatkan kognisi, meningkatkan fungsi neuron dan sel kekebalan

Dalam studi baru, para peneliti yang dipimpin oleh lab doktoral Rosi, Dr. Karen Krukowski, melatih hewan dewasa untuk melarikan diri dari labirin air dengan menemukan platform tersembunyi, tugas yang biasanya sulit dipelajari oleh orang dewasa. Tetapi hewan yang menerima ISRIB dosis harian kecil selama proses pelatihan tiga hari mampu melakukan tugas tersebut, seperti halnya tikus remaja, jauh lebih baik daripada hewan pada usia yang sama yang tidak menerima obat tersebut.

Para peneliti kemudian menguji berapa lama peremajaan kognitif ini berlangsung dan apakah bisa digeneralisasikan ke keterampilan kognitif lainnya. Beberapa minggu setelah pengobatan awal dengan ISRIB, mereka melatih tikus yang sama untuk menemukan jalan keluar dari labirin, yang berubah setiap hari – tes fleksibilitas mental untuk tikus dewasa yang, seperti manusia, cenderung semakin terjebak di jalurnya. Tikus yang menerima pengobatan ISRIB singkat tiga minggu lalu masih tampil pada tingkat remaja sementara tikus yang tidak diobati terus berjuang.

Susanna Rosie

Dr Susanna Rossi. Kredit: Susan Merrell

Untuk memahami bagaimana ISRIB dapat meningkatkan fungsi otak, para peneliti mempelajari aktivitas dan anatomi sel di hipokampus, wilayah otak dengan peran kunci dalam pembelajaran dan memori, hanya satu hari setelah memberi hewan satu dosis ISRIB. Mereka menemukan bahwa tanda-tanda umum penuaan neuron menghilang secara harfiah dalam semalam: aktivitas listrik neuron menjadi lebih ceria dan responsif terhadap rangsangan, dan sel menunjukkan koneksi yang lebih stabil dengan sel di sekitarnya, sambil menunjukkan kemampuan untuk membentuk koneksi yang stabil. satu sama lain, biasanya hanya diamati pada tikus yang lebih muda.

Para peneliti terus mempelajari dengan tepat bagaimana ISR merusak kognisi dengan penuaan dan kondisi lain dan untuk memahami berapa lama manfaat kognitif ISRIB dapat bertahan. Di antara teka-teki lain yang diangkat oleh temuan baru ini adalah penemuan bahwa ISRIB juga mengubah fungsi sel T sistem kekebalan, yang juga rentan terhadap disfungsi terkait usia. Penemuan ini menunjukkan cara lain di mana obat tersebut dapat meningkatkan kognisi pada hewan dewasa dan mungkin memiliki konsekuensi Alzheimer diabetes terkait dengan peningkatan peradangan yang disebabkan oleh sistem kekebalan yang menua.

“Itu sangat menarik bagi saya karena kami tahu bahwa penuaan memiliki efek yang kuat dan bertahan lama pada sel T dan bahwa perubahan ini dapat memengaruhi fungsi otak di hipokampus,” kata Rossi. “Sekarang ini hanya observasi yang menarik, tapi ini memberi kita satu set teka-teki biologis yang sangat menarik untuk dipecahkan.”

Efek luas menggambarkan “keacakan” penelitian dasar

Rossi dan Walter diperkenalkan oleh Dr. neurolog Regis Kelly, direktur eksekutif California Center for Biotechnology Innovation QB3, setelah studi Walter 2013 menunjukkan bahwa obat tersebut segera meningkatkan kemampuan kognitif pada tikus yang sehat. Bagi Rosie, hasil penelitian ini menunjukkan beberapa potensi kognitif yang tertutup di otak bahwa molekul tersebut entah bagaimana tidak terkunci, dan dia bertanya-tanya apakah dorongan kognitif tambahan ini dapat bermanfaat bagi pasien dengan kerusakan saraf akibat cedera otak traumatis.

Laboratorium bergabung untuk mempelajari masalah pada tikus dan kagum dengan penemuan itu. ISRIB tidak hanya mengkompensasi beberapa defisit kognitif pada tikus dengan cedera otak traumatis – tapi juga menghapusnya. “Ini belum pernah terlihat sebelumnya,” kata Rossi. “Mantra di lapangan adalah kerusakan otak itu permanen – tidak bisa diubah. Bagaimana pengobatan tunggal dengan molekul kecil bisa menghilangkannya dalam semalam? “

Studi lebih lanjut menunjukkan bahwa neuron di otak hewan dengan cedera otak traumatis sepenuhnya diblokir oleh ISR. Menggunakan ISRIB untuk melepaskan rem ini memungkinkan sel-sel otak segera kembali ke bisnis normalnya. Baru-baru ini, penelitian pada hewan dengan kerusakan otak berulang yang sangat ringan – serupa dengan atlet profesional yang telah mengalami gegar otak sangat ringan selama bertahun-tahun – telah menunjukkan bahwa ISRIB dapat membalikkan peningkatan perilaku pengambilan risiko yang terkait dengan kerusakan rantai. pengendalian diri di korteks frontal.

“Selain itu, hasil penuaan baru Karen pada tikus sungguh menakjubkan. Jarang menemukan kandidat obat yang menunjukkan begitu banyak potensi dan janji, “tambah Walter. “Proyek ini juga menunjukkan kekuatan komunitas UCSF – Susanna dan saya tidak mengenal satu sama lain dan hidup di dunia yang berbeda sampai Regis Kelly menyatukan kami, membuat hubungan yang kuat ini yang belum pernah kami sadari sebelumnya.”

“Terobosan luar biasa seperti ini membutuhkan lebih dari kecemerlangan dan keterampilan eksperimental Susanna dan Peter,” kata Kelly. “Mereka juga membutuhkan donor seperti Rodgers Family Foundation yang ingin menjembatani kesenjangan antara penelitian dasar utama dan produk yang dapat bermanfaat besar bagi masyarakat.

ISRIB dilisensikan oleh Calico, sebuah perusahaan di San Francisco Selatan, California yang mempelajari biologi penuaan, dan gagasan menargetkan ISR untuk mengobati penyakit telah diadopsi oleh banyak perusahaan farmasi lain, kata Walter.

Orang mungkin berpikir bahwa mengganggu ISR, mekanisme kritis untuk keamanan sel, pasti akan memiliki efek samping yang serius, tetapi sejauh ini dalam semua penelitian mereka, para peneliti belum mengamati apapun. Ini mungkin karena dua faktor, kata Walter. Pertama, hanya beberapa dosis ISRIB yang diperlukan untuk memulihkan aktivasi ISR ​​kronis yang tidak sehat ke keadaan yang lebih sehat, setelah itu dapat merespons masalah pada sel individu secara normal. Kedua, ISRIB hampir tidak berpengaruh jika diberikan pada sel yang secara aktif menggunakan ISR dalam bentuknya yang paling manjur – misalnya, melawan infeksi virus yang agresif.

Secara alami, kedua faktor membuat molekul jauh lebih kecil kemungkinannya untuk memiliki efek samping negatif – dan lebih menarik sebagai terapi yang potensial. “Tampaknya terlalu bagus untuk menjadi kenyataan, tapi dengan ISRIB kami tampaknya telah datang ke tempat yang manis untuk memanipulasi ISR ​​dengan jendela terapi yang ideal,” kata Walter.

Referensi: “Peningkat kognitif molekul kecil membalikkan kehilangan memori terkait usia” Peter Walter dan Susanna Rosie, 1 Desember 2020, eLife.
DOI: 10.7554 / eLife.62048

Penulis: Penulis lain dari studi ini adalah Amber Nolan, Elma C. Frias, Morgan Boone, Catherine Gru, Maria-Serena Paladini dan Eduard Elizararas dari UCSF; dan Gonzalo Ureta, Luz Delgado dan Sebastian Bernales dari Fundación Ciencia & Vida di Santiago, Chili. Bernales juga merupakan karyawan Praxis Biotech, LLC.

Pendanaan: Studi ini didukung oleh dukungan yang terus menerus dari Rodgers Family Foundation, serta UCSF Weill Innovation Award, National Institutes of Health (NIH R01AG056770), National Institute on Aging (NIA F32AG054126); Pusat Nasional Pengembangan Ilmu Terjemahan (NCATS TL1 TR001871); Proyek ANID AFB 170004; Institut Gangguan Neurologis dan Stroke Nasional (NINDS K08NS114170) dan Institut Medis Howard Hughes (HHMI).

Pengungkapan: Gonzalo Uretta bekerja di Fundacion Ciencia & Vida dan menerima sebagian dana dari Praxis Biotech. Sebastian Bernales adalah karyawan Praxis Biotech. Peter Walter adalah penemu Paten A.S. 9.708.247, yang dipegang oleh Bupati Universitas California, yang menjelaskan tentang ISRIB dan analoginya. Hak atas penemuan dilisensikan oleh UCSF ke Calico.

Related articles

Comments

LEAVE A REPLY

Please enter your comment!
Please enter your name here

Share article

Latest articles

Skrining sinar-X mengidentifikasi obat yang menjanjikan untuk pengobatan COVID-19

Sebuah tim peneliti, termasuk ilmuwan MPSD, telah mengidentifikasi beberapa kandidat untuk melawan obat tersebut SARS-CoV-2 coronavirus menggunakan sumber cahaya sinar-X PETRA III di German...

Teori konspirasi memengaruhi perilaku kita – bahkan jika kita tidak mempercayainya!

Paling tidak karena COVID-19 pandemi, teori konspirasi lebih relevan dari sebelumnya. Mereka diberitakan dan didiskusikan di hampir semua media dan komunikasi. Tapi...

“Doodle Ringan” Nyata dalam Waktu Nyata

Para peneliti di Tokyo Metropolitan University telah merancang dan menerapkan algoritme yang disederhanakan untuk mengubah garis yang digambar secara bebas menjadi hologram pada CPU...

Teleskop Webb NASA menyertakan tabir surya seukuran lapangan tenis untuk perjalanan jutaan kilometer

Kedua wajah tabir surya James Webb Space Telescope dinaikkan secara vertikal untuk mempersiapkan pelipatan lapisan tabir surya. Kredit: NASA / Chris Gunn Insinyur bekerja...

Mineralogi Hangat Global Mengelola Pusat Perlindungan Kehidupan Batin

Tim lapangan DeMMO dari kiri ke kanan: Lily Momper, Brittany Kruger, dan Caitlin Casar mengambil sampel air yang meledak dari toilet DeMMO. Pendanaan:...

Newsletter

Subscribe to stay updated.