Malformasi otak yang sering – mempengaruhi sekitar 1 dari 100 anak – ditelusuri kembali ke akar genetiknya

Bagian terendah otak anak terlihat di bawah tengkorak selama pemindaian MRI ini dan menunjukkan bukti malformasi Chiari 1. pada dua gen yang terlibat dalam perkembangan otak, dan bahwa anak-anak dengan kepala besar berisiko lebih tinggi terkena penyakit ini. Kredit: David Limbrick

Penemuan ini dapat membantu pemeriksaan awal, menjelaskan bagaimana malformasi Chiari terjadi.

Kira-kira satu dari 100 anak memiliki kelainan otak umum yang disebut malformasi Chiari 1, tetapi sebagian besar waktu anak-anak tersebut tumbuh normal dan tidak ada yang mencurigai adanya masalah. Tetapi pada sekitar satu dari 10 anak-anak ini, kondisi tersebut menyebabkan sakit kepala, sakit leher, pendengaran, penglihatan dan keseimbangan, atau gejala neurologis lainnya.

Dalam beberapa kasus, kelainan ini dapat terjadi dalam keluarga, tetapi para ilmuwan hanya belajar sedikit tentang perubahan genetik yang berkontribusi pada kondisi tersebut. Dalam sebuah studi baru, para peneliti di Sekolah Kedokteran St. Louis di Washington menunjukkan bahwa malformasi Chiari 1 dapat disebabkan oleh variasi dalam dua gen yang terlibat dalam perkembangan otak.

Kondisi tersebut terjadi ketika bagian paling bawah dari otak berada di bawah pangkal tengkorak. Studi tersebut juga menemukan bahwa anak-anak dengan kepala besar yang tidak biasa memiliki kemungkinan empat kali lebih besar untuk didiagnosis dengan malformasi Chiari 1 dibandingkan rekan-rekan mereka dengan lingkar kepala normal.

Penemuan yang dipublikasikan dalam American Journal of Human Genetics pada 21 Desember itu dapat mengarah pada cara-cara baru untuk mengidentifikasi orang yang berisiko mengembangkan malformasi Chiari 1 sebelum gejala yang paling serius terjadi. Ini juga menjelaskan perkembangan keadaan umum tetapi kurang dipahami.

“Sering kali orang mengalami sakit kepala berulang, tetapi mereka tidak menyadari bahwa malformasi Chiari adalah penyebab sakit kepala mereka,” kata penulis senior Dr. Gabriel Haller, asisten profesor bedah saraf, neurologi, dan genetika. “Dan bahkan jika mereka melakukannya, tidak semua orang siap menjalani operasi otak untuk memperbaikinya. Kami membutuhkan perawatan yang lebih baik dan langkah pertama untuk perawatan yang lebih baik adalah pemahaman yang lebih baik tentang akar penyebabnya. “

Jika orang mulai mengalami gejala yang parah seperti sakit kepala kronis, nyeri, sensasi yang tidak biasa, atau kehilangan sensasi atau kelemahan, malformasi diobati dengan pembedahan untuk menghilangkan malformasi Chiari.

“Ada peningkatan risiko malformasi Chiari dalam keluarga, yang menunjukkan dasar genetik, tetapi tidak ada yang benar-benar mengidentifikasi gen penyebab,” kata Haller. “Kami dapat mengidentifikasi dua gen penyebab dan juga menemukan bahwa orang dengan Chiari memiliki lingkar kepala yang lebih besar dari yang diharapkan. Ini merupakan faktor penting dan mudah diukur. Jika Anda memiliki anak dengan kepala yang membesar, mungkin ada baiknya berkonsultasi dengan dokter anak Anda. “

Untuk mengidentifikasi gen yang menyebabkan malformasi Chiari 1, Haller dan rekannya secara berurutan mengurutkan semua gen dari 668 orang dengan kondisi tersebut, serta 232 kerabat mereka. Dari kerabat tersebut, 76 juga mengalami malformasi Chiari 1 dan 156 tidak terpengaruh. Tim peneliti termasuk penulis pertama, Dr. Brooke Sadler, seorang dokter anak, dan rekan penulis, David D. Limbrick, Jr., Ph.D., Profesor Bedah Saraf dan Direktur Departemen Bedah Saraf Pediatrik, dan Dr. Christina Garnett, Ph.D. Q, Profesor Neurologi dan Direktur Departemen Neurologi Anak dan Perkembangan, antara lain.

Pengurutan mengungkapkan bahwa orang dengan malformasi Chiari 1 secara signifikan lebih mungkin untuk membawa mutasi dalam keluarga gen yang dikenal sebagai gen chromodome. Beberapa mutasi itu lagi, yang berarti bahwa mutasi terjadi pada orang yang terkena selama perkembangan janin dan tidak terjadi pada kerabatnya. Secara khusus, gen kromodom CHD3 dan CHD8 menyertakan banyak varian yang terkait dengan malformasi.

Eksperimen lebih lanjut dengan ikan zebra yang kecil dan transparan menunjukkan gen tersebut CHD8 berpartisipasi dalam pengaturan ukuran otak. Saat peneliti menonaktifkan salinan ikan tersebut chd8 Gen, hewan telah mengembangkan otak yang luar biasa besar tanpa mengubah ukuran total tubuhnya.

Gen Chromodomain membantu mengontrol akses ke bentangan yang panjang DNA, dengan demikian mengatur ekspresi seluruh set gen. Karena ekspresi gen yang tepat sangat penting untuk perkembangan otak normal, variasi gen chromodomain dikaitkan dengan perkembangan saraf seperti gangguan spektrum autisme, keterlambatan perkembangan, dan kepala besar atau kecil yang abnormal.

“Tidak diketahui dengan baik bagaimana gen chromodomain bekerja karena mereka memiliki begitu banyak aksi dan mempengaruhi banyak hal sekaligus,” kata Haller. “Tapi mereka adalah kandidat yang sangat menarik untuk penelitian molekuler untuk memahami bagaimana mutasi spesifik menyebabkan autisme atau keterlambatan perkembangan atau, seperti pada banyak pasien Chiari kami, hanya untuk meningkatkan ukuran otak tanpa gejala kognitif atau intelektual. Kami ingin memahami efek dari masing-masing mutasi ini, sehingga di masa depan, jika kami mengetahui bahwa anak tersebut memiliki mutasi tertentu, kami akan dapat memprediksi apakah varian ini memiliki efek merugikan dan jenis apa. “

Hubungan antara gen chromodomain dan ukuran kepala menginspirasi Haller dan rekannya untuk mengukur kepala anak-anak dengan malformasi Chiari, membandingkannya dengan kontrol yang sesuai usia dan rata-rata populasi yang disediakan oleh Pusat Pengendalian dan Pencegahan Penyakit. Anak-anak dengan Chiari biasanya lebih besar dari kepala rata-rata. Anak-anak dengan kepala terbesar ini – lebih besar dari 95% anak-anak pada usia yang sama – empat kali lebih mungkin didiagnosis dengan kelainan bentuk.

Penemuan ini menunjukkan bahwa anak-anak dengan kepala lebih besar atau orang-orang dengan gen chromodome terkait perkembangan saraf mungkin mendapat manfaat dari skrining malformasi Chiari.

“Banyak anak dengan autisme atau gangguan perkembangan terkait chromodome mungkin memiliki malformasi Chiari yang tidak terdeteksi,” kata Haller. “Satu-satunya pengobatan saat ini adalah operasi. Deteksi dini kondisi ini akan memungkinkan kami untuk memantau, mengetahui bahwa ada potensi gejala yang serius, dan melakukan operasi ini sesegera mungkin. “

Referensi: “Langka dan lagi varian pengkodean dalam gen chromodome pada malformasi Chiari I ”oleh Brooke Sadler, Jackson Wilborn, Lillian Antunes, Timothy Custing, Andrew T. Hale, Stephen R. Gannon, Kevin McCall, Carlos Kruchaga, Matthew Harms, Norin Reyand, Alexander Cappuccino, Nicola Burnetti-Pierri, Marco Tartaglia, Marcello Niceta, Chiara Leoni, Giuseppe Zampino, Allison Ashley-Koch, Aintzane Urbizu, Melanie E. Garrett, Karen Soldano, Alfons Macaya, Donald Conrad, Jennifer Strahle, Matthew B. Dobbs, Tychele N Turner, Shavis N. Shannon, Douglas Brockmeier, David D. Limbrick, Christina A. Garnett dan Gabe Haller, 21 Desember 2020, Jurnal Genetika Manusia Amerika.
DOI: 10.1016 / j.ajhg.2020.12.001

Studi ini didanai oleh Sam dan Betsy Reeves dan konsorsium penelitian Park-Reeves Syringomyelia; Program Penelitian Cedera Tulang Belakang Universitas Missouri; Institut Penemuan Anak Rumah Sakit Anak St. Louis dan Universitas Washington; Institute of Clinical and Translational Sciences di University of Washington, memberikan nomor UL1TR000448 dari National Center for Development of Translational Sciences dari National Institutes of Health (NIH); Eunice Kennedy Shriver National Institute for Child Health and Human Development, nomor penghargaan U54HD087011 dari Pusat Studi Kecacatan Intelektual dan Perkembangan di Universitas Washington; Yayasan Sains Nasional Swiss, nomor hibah 31003A_182632; dan Yayasan Jerome Lejeune.

Related articles

Comments

LEAVE A REPLY

Please enter your comment!
Please enter your name here

Share article

Latest articles

Topan Super Surigae menyulut Pasifik

19 April 2021 Topan super mencapai intensitas ekstrem setahun lebih banyak daripada badai era satelit mana pun. Surigae tidak akan mendarat, tetapi topan yang muncul di...

Mekanisme fotoenzim kunci yang diuraikan

Kesan artis tentang katalisis enzimatik yang diusulkan dalam mekanisme fotodekarboksilase asam lemak (Sains 2021). Kredit: Damien Sorigué Pengoperasian enzim FAP, yang berguna untuk memproduksi...

DOE Mendorong Investasi A.S. yang Agresif dalam Energy Fusion

Sinar laser energi tinggi NIF berkumpul di target di tengah kamera target. Keberhasilan mendapatkan penyalaan fusi akan menjadi langkah maju yang besar dalam...

Fisikawan menciptakan bit kuantum yang dapat mencari materi gelap

Sebuah qubit (persegi panjang kecil) dipasang pada tingkat kebiruan, yang berada di atas jari untuk menunjukkan skala. Ilmuwan di Farmland Universitas Chicago menggunakan...

Ahli paleontologi memperkirakan bahwa 2,5 miliar T. rex menjelajahi Bumi selama periode Kapur

Untuk semua mereka yang terlambatKapur Menurut sebuah studi baru, jumlah total tyrannosaurus yang pernah hidup di Bumi adalah sekitar 2,5 miliar individu, di mana...

Newsletter

Subscribe to stay updated.