Antibodi eksperimental terhadap penyakit Parkinson dan Alzheimer dapat menyebabkan peradangan berbahaya

Para peneliti di Scripps Research telah menemukan bukti bahwa pengobatan dengan antibodi dalam uji klinis untuk penyakit neurodegeneratif dapat memicu respons peradangan yang merusak efek positifnya. Foto: Neuron dopaminergik berwarna merah dan mikroglia berwarna hijau. Kredit: Laboratorium Lipton, Penelitian Scripps

Para ilmuwan telah menemukan bukti bahwa perawatan berbasis antibodi dalam uji klinis untuk penyakit neurodegeneratif dapat memicu respons peradangan pada sel kekebalan otak manusia, memperburuk efek positifnya.

Sebuah tim yang dipimpin oleh para ilmuwan dari Scripps Research telah membuat temuan yang menunjukkan bahwa terapi antibodi eksperimental untuk Parkinson dan Alzheimer memiliki efek merugikan yang tidak disengaja – radang otak – yang mungkin perlu diatasi jika pengobatan ini bekerja sebagaimana mestinya.

Perawatan eksperimental dengan antibodi untuk menargetkan gumpalan abnormal protein alpha-synuclein Parkinson, sementara perawatan eksperimental dengan antibodi untuk menargetkan kelompok abnormal protein beta almyheid. Meskipun hasil yang menjanjikan pada tikus, pengobatan potensial ini sejauh ini tidak terlalu berhasil dalam uji klinis.

“Temuan kami memberikan penjelasan yang mungkin mengapa pengobatan antibodi belum berhasil melawan penyakit neurodegeneratif,” kata rekan penulis studi Stuart Lipton, MD, Family Family Foundation, ketua Departemen Pengobatan Molekuler dan salah satu pendiri Pusat. untuk obat neurodegenerasi baru untuk Scripps Research.

Lipton, juga seorang ahli saraf klinis, mengatakan catatan penelitian untuk pertama kalinya bahwa para peneliti mempelajari peradangan otak yang diinduksi antibodi dalam konteks manusia. Studi pendahuluan dilakukan pada otak tikus, sedangkan studi kali ini menggunakan sel otak manusia.

Studi akan muncul di Pemberitahuan dari National Academy of Sciences di Amerika Serikat selama pekan tanggal 29 Maret.

Pendekatan yang mungkin perlu diubah

Penyakit neurodegeneratif seperti penyakit Alzheimer dan Parkinson mempengaruhi lebih dari 6 juta orang Amerika. Penyakit ini biasanya ditandai dengan penyebaran kelompok protein abnormal di otak, dengan campuran protein yang berbeda mendominasi kelainan yang berbeda.

Strategi pengobatan yang jelas mulai diikuti oleh perusahaan farmasi pada tahun 1990-an adalah menyuntikkan antibodi kepada pasien yang secara khusus menargetkan dan membersihkan kelompok protein ini, yang juga disebut agregat.

Agregat tersebut tidak hanya mencakup kelompok besar yang diamati oleh ahli patologi pada otak pasien saat otopsi, tetapi juga kelompok yang jauh lebih kecil dan lebih sulit dideteksi yang disebut oligomer, yang sekarang dianggap paling berbahaya bagi otak.

Persisnya bagaimana gugus protein ini merusak sel-sel otak adalah area penyelidikan aktif, tetapi peradangan mungkin merupakan faktor penyebabnya. Misalnya, pada penyakit Alzheimer, oligomer beta amiloid diketahui mengarahkan sel-sel kekebalan otak, yang disebut mikroglia, ke kondisi peradangan yang dapat merusak atau membunuh neuron sehat di dekatnya.

Menemukan kejutan

Lipton dan rekannya mempelajari kemampuan oligomer alpha synuclein untuk menyebabkan kondisi peradangan ini ketika dihadapkan dengan temuan yang mengejutkan: Meskipun oligomer sendiri menyebabkan peradangan pada mikroglia yang berasal dari sel induk manusia, penambahan antibodi terapeutik tidak menyebabkan peradangan ini. Tim memantau efek ini tidak hanya untuk antibodi tetapi juga untuk kompleks yang dibentuk dengan antibodi dan target alpha synuclein mereka.

Agregat amiloid beta sering hidup berdampingan dengan agregat alfa-sinuklein yang diamati di otak Parkinson, sama seperti alfa-sinuklein yang sering hidup berdampingan dengan beta amiloid di otak Alzheimer.

Dalam studi tersebut, para peneliti menambahkan oligomer beta amiloid ke dalam campuran mereka, meniru apa yang akan terjadi dalam kasus klinis, dan menemukan bahwa hal itu memperburuk peradangan. Penambahan antibodi beta anti-amiloid memperburuk keadaan. Mereka menemukan bahwa antibodi sinuklein anti-alfa dan antibodi amiloid beta memperburuk peradangan ketika mereka berhasil mencapai target oligomernya.

Lipton mencatat bahwa hampir semua penelitian sebelumnya tentang efek pengobatan antibodi eksperimental telah dilakukan dengan mikroglia tikus, sedangkan percobaan utama dalam penelitian ini dilakukan dengan mikroglia yang diturunkan dari manusia – baik dalam kultur sel atau ditransplantasikan ke otak tikus yang memiliki kekebalan. sistem telah dirancang untuk menampung mikroglia manusia.

“Kami melihat peradangan ini pada mikroglia manusia, tetapi tidak pada mikroglia tikus, dan dengan demikian efek peradangan besar ini mungkin telah diabaikan di masa lalu,” kata Lipton.

Peradangan mikroglial dari jenis yang terlihat dalam penelitian ini, tambahnya, dapat membalikkan manfaat dari pengobatan antibodi pada pasien tanpa terlihat jelas secara klinis.

Lipton mengatakan dia dan rekannya baru-baru ini mengembangkan obat eksperimental yang mungkin dapat melawan peradangan ini dan dengan demikian mengembalikan manfaat dari pengobatan antibodi di otak manusia. Mereka secara aktif mengerjakannya sekarang.

Referensi: “Kompleks α-synuclein-antibody yang larut mengaktifkan NLRP3 inflamazoma dalam mikroglia turunan hiPSC” oleh Dorit Trudler, Christopher L. Nazor, Yvonne S. Eisele, Titas Grabauskas, Nima Dolatabadi, James Parker, Marjula Sultan Jong S. Goodwin, Yona Levites, Todd E. Golde, Jeffery W. Kelly, Michael R. Sierks, Nicholas J. Schork, Michael Karin, Rajesh Ambasudhan dan Stuart A.Lipton, 29 Maret 2021, Pemberitahuan dari National Academy of Sciences.
DOI: 10.1073 / pnas. 2025847118

Penulis utama studi ini adalah Dorit Truder, MD, mahasiswa PhD di Laboratorium Lipton. Penulis senior lainnya adalah Dr. Rajesh Ambasudhan, Asisten Profesor di Scripps Research; Dr. Michael Karin, seorang profesor di Universitas Kedokteran di San Diego; dan Dr. Nicholas Shork, seorang profesor di Institute of Translational Genomics di Phoenix dan seorang profesor tambahan di University of San Diego dan Scripps Research.

“Kompleks sinuklein / antibodi terlarut mengaktifkan NLRP3 inflamazome dalam mikroglia turunan hiPSC” disusun bersama Dorit Trudler, Christopher Nazor, Yvonne Eisele, Titas Grabauskas, Nima Dolatabadi, James Parker, Abdullah Yulviti Sultan Gold, Jeffrey Kelly, Michael Searks, Nicholas Shork, Michael Karin, Rajesh Ambasudhan dan Stuart Lipton.

Pekerjaan ini didukung oleh National Institutes of Health (R01 NS086890, RF1 AG057409, R01 AG056259, R01 DA048882, DP1 DA041722, R01 AI043477).

Related articles

Comments

LEAVE A REPLY

Please enter your comment!
Please enter your name here

Share article

Latest articles

Alat-alat baru dibutuhkan untuk mencegah pandemi penyakit tanaman

Mengamati penyakit tanaman dapat mengungkapkan keamanan pangan. Penyakit tanaman tidak berhenti di perbatasan negara, dan kilometer lautan juga tidak mencegah penyebarannya. Itulah mengapa pengawasan...

Ilmuwan Menjelajahi Tesla Roads Jangan Ambil – Dan Temukan Kekuatan Baru Berguna dalam Penemuan Centennial

Foto eksposur ganda Nikola Tesla pada bulan Desember 1899 duduk di laboratoriumnya di Colorado Springs di sebelah kaca pembesar generator tegangan tinggi sementara mesin...

Untuk Mempercepat Akses, Mikroskopi yang Sangat Dapat Diputar Meninggalkan “Di Bawah Kisi”

Contoh desain ubin yang digunakan pada ulat percobaan C. elegans. Mesin non-grid memberi model fleksibilitas sementara untuk dengan cepat memasuki lingkungan yang menyenangkan....

Lingkar Kuno Munculnya Tektonik Lempeng Data 3,6 Miliar Tahun Lalu – Peristiwa Penting untuk Memperkaya Kehidupan Bumi

Zirkonia yang dipelajari oleh tim peneliti, difoto menggunakan katodoluminesensi, memungkinkan tim untuk melihat bagian dalam kristal menggunakan mikroskop elektron khusus. Lingkar zirkon adalah...

Bisakah kita mengurangi kecanduan opioid? [Video]

Pada 2017, jutaan orang di seluruh dunia kecanduan opioid dan 115.000 meninggal karena overdosis. Opioid adalah obat penghilang rasa sakit paling manjur yang kita miliki,...

Newsletter

Subscribe to stay updated.