Ahli Kimia Mengembangkan Strategi Penemuan Obat Baru untuk Sasaran yang “Tidak Dapat Diganggu”

Ilustrasi grafis dari karya tersebut: Pelabelan afinitas terprogram DNA (DPAL) memungkinkan skrining langsung perpustakaan kimia yang dikodekan DNA (DEL) terhadap protein protein membran target dalam sel hidup untuk menciptakan peluang baru bagi penemuan DNA. narkoba. Kredit: Universitas Hong Kong

Sebuah tim peneliti yang dipimpin oleh Dr. Xiaoyu LI dari Divisi Riset Kimia Fakultas Sains, bekerja sama dengan Profesor Yizhou LI dari Sekolah Ilmu Farmasi Universitas Chongqing dan Profesor Yan CAO dari Sekolah Farmasi Shanghai Second University of Military Medicine mengembangkan metode baru penemuan obat yang menargetkan protein membran dalam sel hidup.

Protein membran memainkan peran penting dalam biologi dan banyak di antaranya merupakan target bernilai tinggi yang dikejar secara intens di industri farmasi. Metode yang dikembangkan oleh tim Dr. Ini memberi Anda cara yang efisien untuk menemukan ligan dan inhibitor baru terhadap protein membran, yang tetap tidak dapat diatasi dalam pendekatan tradisional. Perkembangan metodologi dan aplikasinya sekarang dipublikasikan di Kimia alam, jurnal kimia bergengsi dari Nature Publishing Group (NPG).

Tag DNA membran sel

Representasi artistik dari pekerjaan: membran sel seperti lautan yang luas, kompleks, dan tidak dapat diprediksi. Protein membran adalah batuan dan pulau-pulau di lautan. Memberi label protein membran dengan tag DNA seperti memiliki suar pada protein target untuk menargetkan skrining spesifik dari perpustakaan kimia yang dikodekan DNA untuk penemuan obat. Kredit: Universitas Hong Kong

Latar Belakang

Protein membran pada permukaan sel melakukan berbagai fungsi biologis yang penting untuk kelangsungan hidup sel dan organisme. Tidak mengherankan, banyak penyakit manusia yang dikaitkan dengan fungsi protein membran yang menyimpang. Faktanya, protein membran mencakup lebih dari 60% target semua obat molekul kecil yang disetujui FDA. Hanya superfamili G protein-coupled receptor (GPCR), sebagai kelas reseptor permukaan sel terbesar, yang menjadi target ~ 34% dari semua obat klinis. Namun, meskipun penting, penemuan obat untuk melawan protein membran sangat sulit, terutama karena sifat khusus dari habitat aslinya: membran sel. Selain itu, protein membran juga sulit dipelajari secara terpisah, karena cenderung kehilangan karakteristik seluler esensial dan dapat menjadi tidak aktif. Faktanya, protein membran telah lama dianggap sebagai jenis target yang “tidak bisa dihancurkan” dalam industri farmasi.

Dalam beberapa tahun terakhir, DNACoded Chemical Library (LED) telah muncul dan menjadi teknologi deteksi obat yang kuat. Untuk mempermudah, kita bisa menggunakan perpustakaan buku sebagai contoh. Di perpustakaan, setiap buku diindeks dengan nomor katalog dan dikodekan secara spasial dengan lokasi tertentu di rak. Demikian pula, dalam LED, setiap senyawa kimia terikat ke tag DNA unik, yang berfungsi sebagai “nomor katalog” yang mencatat informasi struktural senyawa. Dengan pengkodean DNA, semua senyawa di perpustakaan dapat dicampur dan diperiksa secara bersamaan terhadap target untuk menemukan mereka yang dapat memodulasi fungsi biologis target, misalnya, menghambat protein yang aktif menyimpang pada kanker. ganas. LED dapat mengandung sejumlah besar senyawa uji (miliaran atau bahkan triliunan) dan penyaringan LED dapat dilakukan dalam beberapa jam di laboratorium kimia biasa. Saat ini, DEL telah diadopsi secara luas oleh hampir setiap industri farmasi besar di seluruh dunia. Namun, DEL juga menemukan kesulitan yang signifikan dalam menginterogasi protein membran dalam sel hidup.

2 Kesimpulan utama: pemantauan dan promosi

Ada dua kendala yang berhasil diatasi tim untuk memungkinkan penerapan LED di sel hidup. Pertama, permukaan sel tidak memiliki bentuk cembung yang halus seperti balon; ini sangat kompleks dengan ratusan biomolekul berbeda dengan topologi resisten; Oleh karena itu, menempatkan target yang diinginkan di permukaan sel seperti menemukan sebatang pohon di hutan hujan lebat. Tim telah mengatasi masalah “spesifisitas target” ini menggunakan metode yang telah mereka kembangkan sebelumnya: Penandaan afinitas terprogram DNA (DPAL). Metode ini menggunakan sistem probe berbasis DNA yang secara khusus dapat mengirimkan tag DNA ke protein yang diinginkan dalam sel hidup, dan tag DNA berfungsi sebagai suar untuk mengarahkan skrining DEL spesifik target. Dengan kata lain, tim pertama kali memasang “pelacak” pada target untuk mencapai spesifisitas pendeteksian.

Tantangan kedua adalah banyaknya target. Biasanya, protein membran ada dalam nanomolar hingga konsentrasi mikromolar rendah, yang jauh di bawah konsentrasi mikromolar tinggi yang diperlukan untuk menangkap sebagian kecil pengikat di antara miliaran pengikat di perpustakaan. Untuk mengatasi masalah ini, tim menggunakan strategi baru dengan menggunakan urutan pelengkap ke tag DNA dari protein target dan perpustakaan yang sebenarnya, sehingga perpustakaan dapat melakukan hibridisasi mendekati target. target, “meningkatkan” konsentrasi efektif dari protein target. . Dengan kata lain, “pelacak” tidak hanya dapat membantu perpustakaan menemukan target, tetapi juga dapat menciptakan kekuatan yang menarik untuk memusatkan perpustakaan di sekitar target, tanpa terganggu oleh populasi yang tidak mengikat.

Dalam publikasi, tim melaporkan perkembangan rinci metodologi dan juga menunjukkan keumuman dan kinerja metode ini dengan mendeteksi perpustakaan 30,42 juta senyawa terhadap reseptor folat (FR). , karbonat anhidrase 12 (CA-12) dan epidermal. growth factor receptor (EGFR) sel hidup yang kesemuanya merupakan target penting dalam penemuan obat anti kanker. Pendekatan ini diharapkan dapat diterapkan pada banyak protein membran. Misalnya, target obat klasik, seperti GPCR dan saluran ion, dapat ditinjau dalam lingkungan sel hidup untuk mengidentifikasi peluang penemuan obat baru yang memanfaatkan kekuatan LED.

“Kami berharap kegunaan metode ini tidak hanya terbatas pada penemuan obat, tetapi juga dalam penelitian akademis untuk mengeksplorasi sistem biologis yang menantang, seperti kompleks protein membran oligomerik dan komunikasi sel-sel,” katanya. Dr. Xiaoyu Li.

Profesor terkait Yizhou Li dari Universitas Chongqing mengatakan, “Metode ini dapat memfasilitasi penemuan obat protein membran dengan kekuatan keragaman kimiawi yang besar dan kompleks dari perpustakaan kimia yang dikodekan DNA.” Profesor Yan Cao dari Shanghai Second Military Medicine University menambahkan: “Teknologi ini adalah alat yang efektif untuk mengkarakterisasi interaksi ligan-target; hal ini akan memberi petunjuk baru pada pengembangan metode seleksi throughput tinggi dan, oleh karena itu, memfasilitasi penangkapan ligan yang ditujukan pada protein membran ”.

Referensi: “Pemilihan pustaka kimia berkode DNA terhadap protein membran endogen dalam sel hidup” oleh Yiran Huang, Ling Meng, Qigui Nie, Yu Zhou, Langdong Chen, Shilian Yang, Yi Man Eva Fung, Xiaomeng Li, Cen Huang , Yan Cao, Yizhou Li dan Xiaoyu Li, 21 Desember 2020, Kimia alam.
DOI: 10.1038 / s41557-020-00605-x

Tentang tim peneliti
Penelitian tersebut dilakukan oleh tim yang dipimpin oleh Dr. Xiaoyu Li dari Divisi Riset Kimia. Dr. Yiran Huang, anggota dari Dr. Li, adalah penulis pertama. Profesor Yizhou Li dari Sekolah Ilmu Farmasi Universitas Chongqing dan Profesor Yan Cao dari Sekolah Farmasi Universitas Kedua Kedokteran Militer di Shanghai adalah penulis yang sesuai. Ilmuwan HKU lain dari Divisi Riset Kimia yang telah berkontribusi pada penelitian ini adalah Miss Ling MENG, seorang mahasiswa doktoral; Dr. Yu ZHOU, rekan postdoctoral; Dr. Yi Man, Eva FUNG, kepala penelitian; Dr. Xiaomeng LI, rekan postdoctoral; dan Mr. Cen HUANG, mahasiswa PhD.

Pekerjaan ini didukung oleh Research Grants Council of Hong Kong, Laboratory of Synthetic Chemistry and Chemical Biology of Hong Kong [email protected] dari Komisi Inovasi dan Teknologi Hong Kong, Yayasan Nasional Ilmu Pengetahuan Alam China, dan Laboratorium Negara Kimia Sintetis di Universitas Hong Kong. Kami berterima kasih kepada inti genomik dari Center for PanorOmic Sciences (CPOS) di HKU atas dukungan mereka untuk analisis.

Tentang Dr. Xiaoyu Li
Dr. Xiaoyu Li adalah Associate Professor di Divisi Riset Kimia di Universitas Hong Kong. Minat penelitiannya terletak pada bidang biologi kimia, dengan fokus pada pengembangan metode baru dan menyediakan alat untuk penelitian dasar dan penemuan obat. Kegiatan penelitiannya berfokus pada tiga bidang: DNA-encoded chemical library (DEL) dan aplikasinya, pelabelan dan pembuatan profil protein, serta identifikasi tujuan dan studi mekanisme senyawa bioaktif.

Related articles

Comments

LEAVE A REPLY

Please enter your comment!
Please enter your name here

Share article

Latest articles

Topan Super Surigae menyulut Pasifik

19 April 2021 Topan super mencapai intensitas ekstrem setahun lebih banyak daripada badai era satelit mana pun. Surigae tidak akan mendarat, tetapi topan yang muncul di...

Mekanisme fotoenzim kunci yang diuraikan

Kesan artis tentang katalisis enzimatik yang diusulkan dalam mekanisme fotodekarboksilase asam lemak (Sains 2021). Kredit: Damien Sorigué Pengoperasian enzim FAP, yang berguna untuk memproduksi...

DOE Mendorong Investasi A.S. yang Agresif dalam Energy Fusion

Sinar laser energi tinggi NIF berkumpul di target di tengah kamera target. Keberhasilan mendapatkan penyalaan fusi akan menjadi langkah maju yang besar dalam...

Fisikawan menciptakan bit kuantum yang dapat mencari materi gelap

Sebuah qubit (persegi panjang kecil) dipasang pada tingkat kebiruan, yang berada di atas jari untuk menunjukkan skala. Ilmuwan di Farmland Universitas Chicago menggunakan...

Ahli paleontologi memperkirakan bahwa 2,5 miliar T. rex menjelajahi Bumi selama periode Kapur

Untuk semua mereka yang terlambatKapur Menurut sebuah studi baru, jumlah total tyrannosaurus yang pernah hidup di Bumi adalah sekitar 2,5 miliar individu, di mana...

Newsletter

Subscribe to stay updated.